Dlaczego antydepresanty najpierw pogarszają nastrój? Naukowcy znaleźli dowód na dwa typy neuronów

Antydepresanty z grupy SSRI przyjmuje dziś regularnie ponad 10 proc. mieszkańców Szwecji. W Polsce odsetek ten jest niższy, ale stale rośnie. Mimo powszechnego stosowania mechanizm działania tych leków pozostawał zaskakująco słabo poznany. Najnowsze badanie opublikowane w czasopiśmie Molecular Psychiatry rzuca nowe światło na paradoks, który od lat intryguje lekarzy i pacjentów: dlaczego SSRI najpierw pogłębiają lęk i obniżają nastrój, a dopiero po kilku tygodniach przynoszą ulgę? Kluczem okazały się dwie odrębne populacje neuronów serotoninowych, które reagują na ten sam lek w całkowicie przeciwny sposób.

Mapa zmian w jądrze grzbietowym szwu

→ Czytaj też: Dziecko tańczy, zanim nauczy się chodzić. Mózg przetwarza muzykę już w 3. miesiącu życia

Zespół pod kierunkiem dr Iskry Pollak Dorocic z Uniwersytetu Sztokholmskiego zastosował technikę zwaną transkryptomiką przestrzenną, która pozwala odczytać aktywność genów w pojedynczych komórkach bez mieszania sygnałów pochodzących z różnych typów neuronów. Badacze skupili się na fluoksetynie, jednym z najczęściej przepisywanych SSRI, i prześledzili jej wpływ na jądro grzbietowe szwu – główne centrum produkujące serotoninę w mózgu.

Odkryli, że neurony serotoninowe w tym obszarze nie są jednolitą grupą. „Zamiast traktować układ serotoninowy jako jednorodną populację, użyliśmy transkryptomiki przestrzennej, by odczytać aktywność genów w wysokiej rozdzielczości” – tłumaczy dr Pollak Dorocic. „To pozwoliło nam zobaczyć, że neurony te są znacznie bardziej zróżnicowane, niż sugeruje pojedyncza etykieta, i co ważne – nie wszystkie reagują na lek w ten sam sposób”.

Dwie populacje, dwie odpowiedzi

→ Czytaj też: Mózg nie głupieje od scrollowania. Uczy się tylko wybierać łatwiejszą nagrodę

Badanie ujawniło, że po krótkotrwałym podaniu fluoksetyny jedna subpopulacja neuronów gwałtownie zwiększa ekspresję genu kodującego prodynorfinę (Pdyn) – neuropeptyd związany wcześniej z objawami depresyjnymi wywołanymi stresem. Ten efekt był przejściowy i zanikał przy dłuższym stosowaniu leku. To właśnie ten skok Pdyn – zdaniem badaczy – stanowi molekularne podłoże lęku i pogorszenia nastroju, które pacjenci często zgłaszają w pierwszych dniach terapii.

Druga populacja neuronów reagowała wprost przeciwnie. Jej aktywność wzrastała dopiero po przewlekłym, trwającym tygodnie podawaniu leku, a jej znakiem rozpoznawczym była ekspresja tyreoliberyny (TRH). „TRH jest historycznie powiązana z funkcjami antydepresyjnymi” – wyjaśniają autorzy. Obraz ten idealnie odzwierciedla kliniczny przebieg leczenia: nieprzyjemne skutki uboczne pojawiają się natychmiast, a działanie terapeutyczne – z opóźnieniem.

Nieoczekiwane odkrycie, które może zmienić farmakologię

Dotychczasowa wiedza o SSRI opierała się na założeniu, że cały układ serotoninowy działa w miarę jednolicie. Wyniki zespołu ze Sztokholmu podważają tę uproszczoną wizję. „Odkryliśmy, że dwie odrębne populacje neuronów serotoninowych są pchane w przeciwnych kierunkach przez ten sam lek” – mówi dr Pollak Dorocic. „Jedna reaguje wcześnie i przejściowo, druga – powoli, przez wiele tygodni. To odzwierciedla obraz kliniczny, gdzie nieprzyjemne efekty pojawiają się najpierw, a ulga przychodzi później”.

Identyfikacja tych dwóch odrębnych szlaków molekularnych otwiera drogę do projektowania leków, które mogłyby zachować działanie terapeutyczne TRH, jednocześnie eliminując wczesną odpowiedź Pdyn odpowiedzialną za skutki uboczne. Zamiast traktować układ serotoninowy „na ślepo” – jak ma to miejsce w przypadku obecnych SSRI – naukowcy mogą teraz celować w konkretne typy neuronów.

Podsumowując: nie wszystkie neurony serotoninowe są sobie równe. Ich zróżnicowana odpowiedź na SSRI wyjaśnia od dawna obserwowany, ale nierozumiany mechanizm opóźnionego działania leków przeciwdepresyjnych. To krok w stronę bardziej precyzyjnej psychiatrii, w której leczenie będzie można dostosować do rzeczywistych procesów zachodzących w mózgu, a nie tylko do objawów.