Jedna litera w RNA decyduje o alarmie. Jak wirusy oszukują nasze komórki?

Wyobraźmy sobie system alarmowy, który potrafi rozróżnić przyjaciela od wroga po pierwszym słowie, jakie ten wypowie. Coś podobnego dzieje się w naszych komórkach. Białko RIG-I skanuje cząsteczki RNA, wypatrując patogenów. Naukowcy z Międzynarodowego Instytutu Biologii Molekularnej i Komórkowej w Warszawie (IIMCB) właśnie odkryli, że o sile tego alarmu decyduje… jedna litera kodu genetycznego. Może on postawić organizm na nogi – albo całkowicie uśpić czujność.

Strażnik, który czyta pierwsze litery

→ Czytaj też: Badanie DNA 142 średniowiecznych grobów. Co odkryto w parze dorosły-dziecko?

Białko RIG-I to jeden z najważniejszych elementów wrodzonej odporności. Działa jak zaawansowany skaner: przeczesuje wnętrze komórki w poszukiwaniu cząsteczek RNA, które nie powinny się tam znaleźć – na przykład tych pochodzących od wirusów. Dotychczas wiedzieliśmy, że RIG-I rozpoznaje charakterystyczny chemiczny znacznik na końcu RNA, tak zwaną grupę trifosforanową. Okazuje się jednak, że to dopiero początek historii.

Zespół kierowany przez prof. Gracjana Michlewskiego postanowił sprawdzić, czy pierwszy nukleotyd cząsteczki – swoista „litera startowa” – może wpływać na siłę reakcji obronnej. W badaniu opublikowanym w czasopiśmie Molecular Cell porównali RNA rozpoczynające się od adenozyny (A) i guanozyny (G). Wyniki były spektakularne.

„RNA rozpoczynające się od litery A wywołuje potężną lawinę immunologiczną, podczas gdy identyczna cząsteczka startująca od litery G pozostaje dla komórkowych sensorów niemal niezauważalna” – mówi prof. Michlewski.

Molekularny kamuflaż

→ Czytaj też: Trzy geny decydują, kiedy dostaniesz Alzheimera. Kto powinien to sprawdzić?

Skąd taka różnica? Naukowcy wykazali, że cząsteczki zaczynające się od guanozyny mają niezwykłą zdolność przyciągania specyficznych białek wiążących GTP – uniwersalnego nośnika energii w komórce. Białka te gromadzą się wokół początku nici RNA, tworząc wokół niej szczelną, molekularną osłonę. Strażnik RIG-I mija zamaskowanego intruza, nie podejrzewając, że ma do czynienia z zagrożeniem.

Co najciekawsze, tego zjawiska nie dało się zaobserwować w uproszczonych testach laboratoryjnych. Gdy czyste białko RIG-I mieszano w probówce z RNA, różnica między A i G niemal nie istniała. Prawdziwa gra zaczynała się dopiero w naturalnym, tętniącym życiem środowisku żywej komórki – tam, gdzie obecne są wszystkie pozostałe białka.

„Dla nas to bardzo satysfakcjonujący wynik, ponieważ pokazuje, że bardzo mała zmiana na początku cząsteczki RNA może wyraźnie wpływać na to, jak komórki rozpoznają zagrożenie” – dodaje prof. Michlewski.

Wyścig zbrojeń trwający miliony lat

Odkrycie rzuca nowe światło na ewolucję mechanizmów obronnych. Przez miliony lat wirusy modyfikowały swoje struktury, by uniknąć wykrycia. Nasze komórki z kolei doskonaliły system alarmowy. Okazuje się, że ta subtelna, jednoliterowa różnica mogła odgrywać kluczową rolę w tym wyścigu zbrojeń.

„Nasze wyniki wskazują, że ta subtelna, jednoliterowa różnica na początku RNA mogła wpływać na to, jak RNA wirusowe i ludzkie ewoluowały przez miliony lat” – podkreśla badacz.

Zrozumienie tego mechanizmu jest niezwykle istotne praktycznie. Może wyjaśnić, dlaczego niektóre wirusy – na przykład te, których RNA zaczyna się od G – potrafią przez długi czas pozostawać niewykryte przez układ odpornościowy, a także dlaczego niektóre ludzkie RNA nie uruchamiają reakcji zapalnej, choć teoretycznie powinny.

Nowe perspektywy dla terapii

Wiedza o tym, jak pojedyncza litera kodu może decydować o sile odpowiedzi immunologicznej, otwiera drzwi do projektowania nowych leków i szczepionek. Być może uda się stworzyć syntetyczne cząsteczki RNA, które będą celowo rozpoczynać się od adenozyny, by maksymalnie pobudzić układ odpornościowy do walki z infekcją. Albo odwrotnie – skonstruować terapeutyczne RNA z guanozyną na początku, by nie wywoływać niepotrzebnego stanu zapalnego.

Polsko-niemiecko-brytyjski zespół musiał wykazać się nie lada pomysłowością, by dowieść istnienia tej subtelnej gry maskującej. Kluczowe było połączenie metody RNA pull-down z zaawansowaną spektrometrią mas. W pewnym momencie badacze musieli nawet całkowicie zmienić kierunek projektu, gdy okazało się, że część wyników mogła pochodzić od niepożądanych produktów ubocznych chemicznej syntezy.

Odkrycie warszawskich naukowców to kolejny dowód na to, że w biologii diabeł – albo i wirus – tkwi w szczegółach. Czasem dosłownie w jednej literze. I że nasze ciało odczyta ją bezbłędnie. Albo i nie – jeśli litera będzie ta zła.